ポリフェノールの栄養吸収阻害
ポリフェノールは多面的な機能をもつと同時に,生体傷害性という負の側面も有している.栄養吸収阻害はその1つであり,例えば,ケルセチンやカフェ酸などのフラボノイドは,耐熱性ビタミンB1の分解因子として知られる.ビタミンB1は,主に糖質代謝において機能的に働く生理活性物質である.解糖系においてピルビン酸をアセチル補酵素Aに変換する際の必須因子として機能する.豆類,豚肉,卵黄など,複数の食材に含まれることから,日常生活において不足することは稀である.しかし,消耗性疾患の罹患や,強度の労作時には必要量が上昇するため,注意する必要がある.
ビタミンB1の不足による症例として,心不全,ならびに,末梢神経障害を主症状とする脚気や,脳の機能障害による健忘症状であるウェルニッケ・コルサコフ症候群のほか,生命維持に必要な成分を経中心静脈的に投与する高カロリー輸液療法治療時において,重症代謝性アシドーシスを引き起こし,死に至る事例などが報告されている.
分子量500-3000の天然のポリフェノール群であるタンニンは,植物由来の鉄である非ヘム鉄と結びついてタンニン鉄となり,腸管での鉄の吸収を阻害する.鉄は,ヘモグロビンの生合成に必要なミネラルであり,不足すると鉄欠乏性貧血の原因となる.したがって,菜食主義等により,動物由来のヘム鉄を摂取する機会の少ない場合や,食事中にタンニンが多く含まれる赤ワインや緑茶,コーヒーを頻繁に摂取する場合には,注意が必要である.また,タンニンは,タンパク質と結合して不溶性の沈殿を生じることから,タンパク質の消化率低下を誘導することが報告されている.したがって,こちらも同様に,動物性食品の摂取を制限している場合には,注意する必要がある.
その他,近年,「糖の吸収をおだやかにする」,「体についた脂肪を減らす」,「脂肪を代謝する力を高め,体脂肪を減らすのを助ける」等,糖や脂肪の吸収を抑える,あるいは,脂肪の代謝を高める趣旨の機能性表示を付与したポリフェノール製品が数多く市場に供給されている.しかしながら,一方で,これら効能により,食品における栄養価が低下してしまう可能性が指摘されているのも事実である.加えて,人体への影響に限らず,畜産業においては,ポリフェノールによる飼料作物利用率の低下が大きな問題となっている.
大豆イソフラボンの内分泌撹乱作用
イソフラボンを摂取した新生児ラットにおける黄体形成ホルモンの分泌抑制（Barrett,1996）,ラットにおける母乳を介した乳児へのイソフラボン移行による雌雄生殖器と肛門間の距離の短縮（Chapin,1996）等,イソフラボンの内分泌撹乱作用を示唆する動物実験の報告は数多い .また,人体への影響について,Cassidy（1994）は,定期的な排卵周期のある閉経前の女性6名に大豆イソフラボン45mgを毎日1ヶ月間摂取してもらった結果,月経周期に有意な延長が認められたと報告した.
しかしながら,一方で,イソフラボンの内分泌撹乱作用に関する各国の見解は様々である.内閣府食品安全委員会事務局（2006）は,「妊婦,胎児,乳幼児,については,大豆イソフラボンを日常の食生活に上乗せして摂取することは,推奨できない」とし,その理由について,高濃度の大豆イソフラボンを妊娠動物,新生児動物,未成熟動物へ投与した結果,胎児や新生児動物,未成熟動物の生殖機能への影響が示唆されたこと,イソフラボンは女性ホルモンであるエストロゲンの受容体を介するとする動物試験の結果が得られたこと,などを挙げている.英国食品基準庁（2003）は,エストロゲン受容体を介したイソフラボンの作動・拮抗過程の複雑性,及び,動物とヒトとの種差,体内動態や性発達の差,動物実験におけるイソフラボンの高用量投与等から,イソフラボンの人体における内分泌撹乱作用について,現状における解釈は困難であるとし,判断を見送る姿勢を示した.米国食品医薬庁（2004）は,イソフラボンの内分泌撹乱作用について,個体の内的素因,あるいは,ジエチルステルベストロールのような合成エストロゲンと比較し,人体への影響は低いとした.また,イソフラボンの代謝及び排泄には個人差があり,それらは摂取期間や性別によって異なることから,大豆によるエストロゲン作用は限定的であるとの見解を示した.
したがって,大豆イソフラボンの安全性評価に当たっては,上記のような研究報告,及び,各国の見解に加え,2章で挙げたイソフラボンの機能性等を総合的に判断する必要があるものと考えられる.また,大豆そのものが,糖質,脂質,タンパク質,ビタミン,ミネラル,食物繊維に富む貴重な栄養源であること,豆腐,味噌,納豆等,我々の普段の食事において日常的に摂取され,これらに対し我々は長い食経験を有している点等を考慮すると,大豆あるいは,大豆イソフラボンの排除ではなく,適切な摂取量の検討等,より望ましい形での摂取に関する知見の蓄積が求められるものと考える.
アピゲニン及びルテオニンによる甲状腺ペルオキシダーゼの阻害
フォニオは,イネ科メヒシバ属に属する雑穀である.リベリアを除く西アフリカのセネガルからチャドのサバンナ地域かけて多く栽培され,粥やクスクス,パン,ビール等に加工される.Sartelet（1996）は,フォニオに含まれるアピゲニン,及び,ルテオニンのアグリコンが甲状腺ペルオキシダーゼ阻害活性を示し,さらに,ルテオニンは,甲状腺刺激ホルモンのセカンド・メッセンジャーであるサイクリックAMPの低下を誘導することを明らかにした.
甲状腺ホルモンは,基礎代謝の亢進や発育の促進に関わる.1分子中のヨウ素の数により,トリヨードチロニン（T3）とチロキシン（T4）の2つに分類される.T3は,T4と比較し高い生理活性を有する一方,血中を循環する甲状腺ホルモンの多くは,T4であることが確認されている .甲状腺ホルモンの合成は,甲状腺内の濾胞上皮細胞に蓄積された糖タンパク質に甲状腺ペルオキシダーゼが作用することにより行われる.しかし,アピゲニンやルテオニンにより,甲状腺ペルオキシダーゼの働きが阻害されると,合成される甲状腺ホルモンは減少し,その結果,甲状腺ホルモンの不足が生じる.
甲状腺ホルモンの分泌は,複数のホルモンにより制御される.代表的なものは,脳下垂体前葉から分泌される甲状腺刺激ホルモンである.甲状腺刺激ホルモンは,甲状腺濾胞内に蓄積された糖タンパク質の再吸収を促し,甲状腺ホルモンの分泌量を増加させる.しかし,ルテオニンにより甲状腺刺激ホルモンのセカンド・メッセンジャーであるサイクリックAMPが阻害されると,分泌される甲状腺ホルモンは減少する.甲状腺ホルモンの不足により引き起こされる代表的な病気として橋本病が挙げられる.橋本病は,徐脈,不妊,脱毛等の症状を伴う慢性甲状腺炎である.また,甲状腺の一部に腫瘍が形成される甲状腺腫瘍によりホルモンが不足する症例が報告されている .
フラノクマリンによるカルシウムチャネル拮抗剤の代謝酵素阻害
ニソルビジン等のジヒドロピリジン系カルシウムチャネル拮抗剤とグレープフルーツを同時摂取した場合,全身循環血液に到達するカルシウムチャネル拮抗剤の割合は,有意に上昇する.これは,グレープフルーツに含まれるフラノクマリンとよばれるポリフェノールが,消化管上皮細胞中の薬物代謝酵素であるチトクロムP450（CYP）3A4を不活化するためである.
カルシウムチャネル拮抗剤は,狭心症や高血圧治療に用いられる降圧剤の一種である.細胞膜上のカルシウムチャネルに結合し,カルシウムイオンの細胞内への流入を阻害することで,血管収縮を妨害する.第一選択薬として処方される一方,血管拡張による顔面紅潮や頭痛,熱感,下肢浮腫,過度の降圧による低血圧等,副作用の事例も報告されている.
通常,薬物は,消化管上皮細胞に存在するCYP4503A4の代謝を受け,ある程度不活化される.そのため,循環血液中に流入する薬物量は減少する.しかし,フラノクマリンによりCYP3A4が阻害されると,薬物の代謝は弱まり,循環血液中に流入する薬物量は増加する.
フラノクマリンによる薬物相互作用は非常に強く,例えば,グレープフルーツジュース200ml程度の摂取でも,カルシウムチャネル拮抗剤の効果は上昇することが確認されている.また,摂取後3-7日間程度の長時間効果は持続する.しかし,一方で,CYP3A4による薬物代謝能には,人種,生活習慣等により個人差が生じるのも事実である.加えて,薬物相互作用強度は,グレープフルーツやカルシウムチャネル拮抗剤の種類による影響を受ける.よって,グレープフルーツによる薬物相互作用への対処は,非常に困難である.
村上（2002）は, グレープフルーツジュースの酵素不可逆阻害モデルを構築し,カルシウムチャネル拮抗剤とグレープフルーツの相互作用強度を定量的かつ経時的に推定する方法を見出し,最適処方量を提示するサイトをインターネット上に提供した.茂木（2016）は,カルシウムチャネル拮抗剤が処方された患者51名にグレープフルーツジュースとカルシウムチャネル拮抗剤の併用に関するパンフレットを配布し,配布前と後の比較を行った結果,グレープフルーツジュースの併用により引き起こされるカルシウムチャネル拮抗剤の降圧作用の増強に関する問題,グレープフルーツジュースと同様に注意を要する柑橘類に関する問題,及び,グレープフルーツジュースの効果持続時間に関する問題において,有意な正答率の上昇が認められたと報告した.
前述したように,フラノクマリンによるカルシウムチャネル拮抗剤の代謝酵素阻害は長時間持続する.したがって,カルシウムチャネル拮抗剤とフラノクマリンの同時摂取による副作用の予防には,研究機関と医療機関の連携に加え,患者及びその家族への啓蒙が不可欠であり,今後もこのような取り組みが求められるものと考える.
ファゴピリンによる家畜への光線過敏症誘引
ソバや韃靼ソバの茎葉に含まれるキノン系ポリフェノールのファゴピリンは,光線過敏症を誘引する.光線過敏症とは,日光等の光線において,発症ないし悪化する皮膚疾患の総称である.経口摂取や皮膚との接触により,動物の生体内に取り込まれたファゴピリンは,光線と反応し,種々のラジカルを発生する.発生したラジカルは,胞脂質やタンパク質への傷害を引き起こし（光毒性反応）,この反応の結果生成された抗原は,一連の免疫反応を経てアレルギー反応を誘起する.この反応は,光アレルギー反応とよばれ,丘疹,紅斑,水疱,膨疹等,皮膚の表面に炎症となってあらわれる .ソバの茎葉を飼料として与えた家畜が光線過敏症を発症した事例は,数多く報告されている .一方,葉を食す習慣が我々にはないことから,人体への健康被害が発生することは稀である.
その一方で,ソバ及び韃靼ソバは,フラボノイド系ポリフェノール等,多くの機能成分を含むことから,機能性飼料としての利用が検討されている.江口（2008）は,試料中のファゴピリン含有量を正確に定量する分析手法を開発し,ファゴピリン含有量の少ないソバ及び韃靼ソバの選抜を可能にした.この成果は,ファゴピリンの含有により機能性飼料への利用が見送られてきたソバ及び韃靼ソバの課題を克服するものであり,今後の応用が期待される.
ポリフェノールオキシダーゼによるポリフェノールの酵素的褐変
ポリフェノールオキシダーゼ（PPO）によりキノン体に酸化されたポリフェノールは,他のポリフェノールや,アミノ酸との重合を経て褐色に変化する.この反応は酵素的褐変とよばれ,例えば,リンゴの皮をむき,しばらくの間外気にさらすと表面が褐色に変化する現象は,酵素的褐変の典型例である.酵素的褐変は,烏龍茶,紅茶,ココアなど,製造工程における色づけに必要なものとして一部の食品の製造に利用される一方,キャベツやレタス,ジャガイモのような生鮮品や,リンゴ,バナナジュースなどの加工品においては,品質低下を招くものとして認識されている.
PPOは,植物細胞内に存在するポリフェノールをキノン体に酸化する酵素である.広義には,フェノール,あるいは,オルトジフェノールをオルトキノンに酸化する酵素として定義される.植物細胞内に普遍的に存在する酵素であり,葉緑体,もしくは,プラスチドに局在している.酵素的褐変の発生には,PPOとその基質となるポリフェノール類との反応が不可欠であり,植物細胞内において酵素的褐変が発生しないのは,ポリフェノールが液胞中に存在し,葉緑体もしくはプラスチドに存在するPPOとポリフェノールが接しないことによる.したがって,PPOによる酵素的褐変の防止には,基質となるポリフェノールの減少やPPOの不活化,あるいは,反応そのものの阻害等が効果的である.具体的な手法として,アスコルビン酸,チオール類,亜硫酸塩によるキノン体の還元,塩水への浸漬や低pH,低温によるPPOの不活化,PPO活性の低い品種の選別,などが挙げられる.
ポリフェノール任意・強調製品における成分の濃縮
一部のポリフェノール任意・強調表示製品については,ポリフェノール原料の濃縮により,摂取量に配慮すべき成分が他の製品と比較して多く含まれている可能性が考えられる.独立行政法人国民生活センター（2000）は,市販されている缶入り緑茶飲料3,キャンデー6,緑茶（煎茶）2,チョコレート4,ココア4,の合計 19 銘柄を対象にグラジエントHPLCよる定量を行った結果,カフェインやテオブロミンの含有量とポリフェノールの含有量との間に正の相関がみられたと報告した（表4-1,表4-2）62.また,この結果について,カフェインは緑茶に,テオブロミンはカカオに多く含まれ,いずれも高いポリフェノール含有量を示すことから,製品のポリフェノール濃度を上げるためにこれら原料が濃縮され,製品に使用された可能性を指摘した.
カフェインは,覚醒作用や強心作用,脂肪燃焼作用等の機能を有し,学習や運動競技の場で広く用いられる有機化合物である.しかし,覚醒作用に伴う不眠や,強心作用に伴う血圧の上昇,利尿作用に伴う脱水症状,カフェイン離脱症状等の副作用から,1日の摂取量は,400mg程度が望ましいとされている .テオブロミンもカフェインと同様,覚醒作用や,強心作用,利尿作用をもち,血管拡張薬や中枢神経刺激薬,利尿薬として広く用いられている.しかし,こちらも利尿作用に伴う脱水症状の事例が報告されており,過剰には注意が必要である.したがって,カフェインやテオブロミンに関しては,その他食事に含まれる分も考慮すると,過剰による副作用に陥る恐れがあり,特に,カフェインやテオブロミンが多く含まれる医薬品を摂取している場合等には,注意すべきである.
表3-1 缶入り緑茶飲料,キャンデー及び緑茶中の総ポリフェノール（TP）量及びカフェイン量
＊単位はmg/100g または mg/100ml.
＊総ポリフェノール量は、フォリン-チオカルト法で求めた数値からビタミンＣ量を考慮した値.＊カフェイン量はHPLC法で測定した数値.
出典:独立行政法人国民生活センター:ポリフェノール含有食品の商品テスト結果,2000,p.13.2017年11月25日検索.
（http://www.kokusen.go.jp/pdf/n-20000508_1.pdf）
表3-2 チョコレート及びココア中の総ポリフェノール（TP）量及びテオブロミン量
＊単位はmg/100g または mg/100ml.
＊テオブロミン量はHPLC法で測定した数値.
出典:独立行政法人国民生活センター:ポリフェノール含有食品の商品テスト結果,2000,p.14.2017年11月25日検索.
（http://www.kokusen.go.jp/pdf/n-20000508_1.pdf）
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